抗反轉錄病毒治療（antiretroviral therapy，ART）可以顯著抑制艾滋病病毒（human immunodeficiency virus，HIV）的複制，提高HIV感染者的外(wài)周血CD4+T淋巴細胞的數量，大(dà)幅度降低艾滋病（acquired immune deficiency syndrome，AIDS）相關發病率和病死率。然而，大(dà)約10%～40%的HIV-1感染者即使能夠長期維持病毒學抑制，但仍不能實現完全的免疫重建，這些患者被稱爲免疫重建不良者或免疫無應答者（immunological non-responders，INRs）[1]。到目前爲止HIV-1感染者免疫重建不良的發生(shēng)機制尚未完全闡明，而關于天然免疫系統如何影響HIV感染者免疫重建的研究也有限。

HIV對免疫系統的破壞

艾滋病病毒（HIV）入侵人體(tǐ)後主要損害人體(tǐ)免疫系統，直接攻擊人體(tǐ)的CD4+T淋巴細胞，短期内CD4+T淋巴細胞的數量迅速降低。在感染早期，細胞免疫占主導地位，體(tǐ)液免疫的作用居次要地位；在慢(màn)性感染期，體(tǐ)液免疫應答的作用更爲重要，B淋巴細胞表面受體(tǐ)與抗原分(fēn)子結合後，通過活化分(fēn)裂産生(shēng)細胞群，其中(zhōng)的漿細胞産生(shēng)抗體(tǐ)。抗體(tǐ)主要作用依賴于識别特異性抗原，可通過識别尚未與細胞結合的HIV病毒顆粒形成可被吞噬清除的大(dà)分(fēn)子結合物(wù)，發揮中(zhōng)和作用、阻止病原體(tǐ)入侵靶細胞，進而起到清除病原體(tǐ)的作用；此外(wài)，抗體(tǐ)可激活補體(tǐ)系統産生(shēng)膜攻擊複合物(wù)或者誘導産生(shēng)抗體(tǐ)依賴細胞介導的細胞毒作用(ADCC)使被HIV感染的細胞殺傷破壞。

NK細胞亞群在免疫重建中(zhōng)的作用 

自然殺傷細胞（natural killer cell，NK）作爲天然免疫系統的重要組成部分(fēn)，通過多種機制發揮抗HIV感染功能，它們的關鍵作用将影響到适應性免疫應答、感染的發展和結局。人NK細胞約占外(wài)周血淋巴細胞總數的10%，存在不同的NK亞群，不同的亞群在溶細胞活性、細胞因子産生(shēng)，以及歸巢能力方面顯示出顯著的功能差異。

根據黏附分(fēn)子CD56和激活受體(tǐ)CD16[介導依賴抗體(tǐ)的細胞毒性（antibody-dependent cellular cytotoxicity，ADCC）的FcγRⅢA受體(tǐ)]的相對表達，NK細胞可被分(fēn)爲幾個亞群。CD56dimCD16birght作爲最大(dà)的亞群約占外(wài)周血NK細胞的90%，當人體(tǐ)受到感染後遷移至炎症部位發揮天然細胞毒性效應。CD56brightCD16dim/-亞群主要通過分(fēn)泌細胞因子發揮重要的調節功能。而CD56bright亞群通常被認爲是CD56dim亞群的未成熟前體(tǐ)，CD56bright NK細胞不斷通過NKG2A抑制性受體(tǐ)的下(xià)調和CD16表達增加，殺傷細胞免疫球蛋白(bái)樣受體(tǐ)（KIR）和CD57受體(tǐ)的表達等分(fēn)化成爲CD56dim亞群。CD56-CD16birght亞群比例很低，以高密度CD16分(fēn)子的表達，低細胞毒活性和低細胞因子的産生(shēng)爲主要特征，被認爲是“功能異常”的亞群。除此之外(wài)，外(wài)周血中(zhōng)還含有一(yī)些CD56dimCD16-和CD56dimCD16dim細胞亞群。HIV-1感染能導緻NK細胞亞群的病理性重新分(fēn)布并影響其抗病毒效應功能，包括CD56-CD16bright NK細胞亞群的擴增以及異常的活化性受體(tǐ)和抑制性受體(tǐ)表達[2]。

最新研究發現，在非洲成人HIV治療隊列中(zhōng)經過四年ART後，INRs患者中(zhōng)CD56bright NK細胞亞群呈現高表達，功能測定發現其CD56bright NK亞群細胞對自體(tǐ)活化的CD4+T淋巴細胞具有更高的細胞毒性，導緻患者的免疫重建不良[3]。最近，研究人員(yuán)利用多參數流式細胞術将NK細胞分(fēn)爲6個甚至8個不同功能亞群進行研究分(fēn)析[4-5]。來自盧森(sēn)堡的研究團隊将人外(wài)周血單個核細胞（peripheral blood mononuclear cell，PBMC）的NK細胞分(fēn)爲6個亞群（見圖1）[5]，即CD56brightCD16-，CD56brightCD16dim，CD56dimCD16dim，CD56dimCD16-，CD56dimCD16bright，以及CD56-CD16bright。在HIV感染者中(zhōng)，CD56dimCD16dim NK細胞數量減少，在功能上，CD56dimCD16- NK細胞具有最強的脫顆粒和分(fēn)泌IFN-γ的能力，其次是CD56dimCD16dim NK細胞亞群，最後是CD56dimCD16bright NK細胞亞群[5]。更細緻的細胞分(fēn)群可以幫助我(wǒ)們對NK細胞在疾病中(zhōng)的作用進行深入研究。鑒于NK細胞的臨床意義，精确鑒定具有特定功能的NK細胞群體(tǐ)是當前的研究熱點之一(yī)。

注 ①：CD56brightCD16-；②：CD56brightCD16dim③：CD56dimCD16-；④：CD56dimCD16dim；⑤：CD56dimCD16bright；⑥：CD56-CD16bright。

NK細胞受體(tǐ)及其配體(tǐ)的結合對CD4+T淋巴細胞的影響

NK細胞通過其表面受體(tǐ)與靶細胞上相應的配體(tǐ)結合，經過傳遞的抑制性信号和活化性信号的整合，抑制或活化NK細胞的殺傷功能。NK細胞通過抑制性KIR和C型凝集素受體(tǐ)（如NKG2A）的參與來接收抑制信号，而激活信号則通過激活的KIR以及天然細胞毒性受體(tǐ)（NKp30、NKp44、NKp46）、NKG2C、NKG2E或NKG2D接收。

CD56表達下(xià)調并不是HIV-1病毒血症改變的唯一(yī)NK表面标記。高水平的病毒複制在病理上改變了幾種激活性受體(tǐ)和抑制性受體(tǐ)的表達以及功能。例如，與未感染的細胞相比，感染HIV-1的T細胞表達較高的NKG2D配體(tǐ)（NKG2DLs）水平，從而容易通過NKG2D激活而被NK細胞殺死，NKG2D/NKG2DL軸在NK細胞介導的HIV病毒儲存庫的清除中(zhōng)有巨大(dà)潛力[6]。HIV-1 gp41跨膜蛋白(bái)可誘導活化性天然細胞毒受體(tǐ)NKp44的配體(tǐ)（NKp44L）在未感染的CD4+T淋巴細胞上表達，從而導緻NKp44L+ CD4+T淋巴細胞對NK細胞介導的殺傷易感，針對HIV gp41的特異性抗體(tǐ)能保護病毒血症患者免于CD4+T淋巴細胞損耗[7]。最近，來自中(zhōng)國醫科大(dà)學姜擁軍教授團隊的研究發現CD54的表達上調促使CD4+T淋巴細胞易受NK細胞介導的殺傷，從而導緻CD4+T淋巴細胞的減少[8]。NK細胞受體(tǐ)譜和功能的變化仍處在研究的熱點當中(zhōng)，這種複雜(zá)的動态調節機制可能是影響HIV免疫重建不良患者CD4+T淋巴細胞減少的原因。

結語

随着對NK細胞亞群發育、增殖、不同受體(tǐ)表達譜等機制和功能的深入研究，相信以NK細胞爲基礎的新的細胞免疫治療技術将應用于HIV免疫重建不良患者的臨床治療。這些研究成果具有重要的臨床指導意義。